在药品生产质量管理规范（GMP）的严格要求下，无菌制剂生产线作为高风险产品的重要生产环节，其认证过程尤为关键。笔者曾参与一次国内某大型制药企业无菌冻干粉针剂生产线的GMP认证现场检查工作，现将此次经历中的重点问题、典型缺陷及整改建议进行系统梳理与分享，以期为同行提供参考。

本次检查依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录1《无菌药品》的相关要求开展，检查范围涵盖厂房设施、设备验证、人员管理、工艺控制、环境监测、文件体系等多个方面。整个检查历时三天，由国家药品监督管理局认证检查组主导，企业质量、生产、工程、验证等部门全程配合。

一、厂房与空气净化系统问题突出

检查初期，检查组首先对洁净区布局进行了细致审查。发现A级洁净区（即无菌操作区）与B级背景区域之间的压差梯度控制不稳定，部分时段记录显示压差低于规定的10Pa标准。进一步排查发现，高效过滤器更换后未及时重新进行风量平衡调试，导致局部气流组织紊乱。此外，更衣室设计存在人流交叉风险，两名操作人员同时更衣时易造成污染传播。

针对上述问题，企业立即组织工程部门调整送风量，并重新开展气流流向测试和粒子监测。同时优化更衣流程，实行“一人一更”制度，并加装监控摄像头进行行为监督。最终通过补充数据和整改报告获得检查组认可。

二、设备验证不充分引发严重缺陷

在对冻干机的检查中，检查组调阅了设备IQ/OQ/PQ（安装确认/运行确认/性能确认）资料，发现其除菌过滤系统的完整性测试程序缺乏挑战性试验（如微生物截留试验），且未对最差条件下的过滤效率进行验证。更为严重的是，灌装线上的称重传感器年度校准记录缺失近三个月，直接影响分装精度的可追溯性。

此类问题被列为“主要缺陷”，企业迅速启动偏差调查，补做相关验证试验，并建立设备校准预警机制，引入电子化校准管理系统，确保所有计量器具按时受控。同时加强验证团队培训，提升验证方案的科学性和完整性。

三、人员操作与环境监控存在疏漏

在动态生产模拟过程中，检查组观察到一名灌装岗位操作员在打开隔离器手套破损检测口后未及时消毒手部即继续操作，存在潜在污染风险。同时，环境监测数据显示C级洁净区沉降菌连续两天超标，但企业未启动根本原因分析（RCA），仅简单归因为“偶然波动”。

对此，检查组强调：任何超出警戒限的数据都必须按照SOP进行调查处理。企业随后完善了环境监测超标处理流程，明确各级响应机制，并强化员工GMP意识培训，特别是无菌操作基本原则和行为规范。同时增加现场监督频次，杜绝习惯性违规。

四、文件管理体系有待加强

检查中还发现部分批生产记录填写不规范，如灭菌参数手动记录与自动化系统打印值存在微小差异，且未注明原因；另一份清洁验证报告中引用的标准溶液配制记录已过有效期。这些看似细小的问题暴露出企业在文件控制方面的薄弱环节。

为此，企业全面梳理了文件管理制度，推行电子批记录系统试点应用，减少人为录入误差；同时设立专职文件管理员，负责定期审核各类记录的合规性与一致性。

五、经验总结与改进建议

通过此次现场检查，我们深刻认识到：GMP认证不仅是形式上的合规审查，更是对企业质量文化、管理体系和执行力的全面检验。尤其对于无菌制剂而言，任何一个微小疏忽都可能带来不可逆的质量风险。

建议企业在日常管理中做到以下几点：一是建立健全预防性维护与验证管理体系，确保设备始终处于受控状态；二是强化人员培训与行为监管，真正将“无菌意识”融入操作细节；三是提升数据完整性管理水平，杜绝记录造假或滞后补记现象；四是定期开展内部审计和模拟检查，主动识别并消除潜在风险点。

总之，GMP认证不是终点，而是持续改进的新起点。只有将质量责任落实到每一个岗位、每一项操作、每一份记录中，才能真正保障无菌制剂的安全、有效与可控。