在药品生产质量管理规范（GMP）体系中，工艺验证是确保药品质量稳定、可控的核心环节。然而，在实际操作过程中，部分企业因对工艺验证的阶段性管理存在不足，导致在GMP认证过程中暴露严重缺陷，最终影响认证结果甚至引发产品召回、停产整顿等重大后果。本文通过一个典型案例，深入剖析工艺验证阶段性不足所带来的风险，并提出相应的改进措施。

某国内口服固体制剂生产企业在申请新版GMP认证时，现场检查组在其片剂生产线发现：关键工艺参数未进行充分验证，批间一致性差，且多批次产品出现溶出度不合格的情况。经追溯发现，该企业在新产品投产前虽完成了三批工艺验证，但验证方案设计存在明显缺陷，未能覆盖关键工艺步骤的全生命周期变化。更严重的是，企业在后续生产过程中未按要求执行持续工艺确认（CPV），也未建立有效的变更控制与再验证机制，导致长期存在的工艺偏差未能及时识别和纠正。

这一问题的根源在于企业对工艺验证的“阶段性”理解不全面。根据中国GMP附录《确认与验证》的要求，工艺验证应分为三个阶段：工艺设计、工艺确认和持续工艺确认。第一阶段“工艺设计”要求基于研发数据确定关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）；第二阶段“工艺确认”通过商业化规模的连续三批生产，证明工艺能够持续稳定地生产出符合质量要求的产品；第三阶段“持续工艺确认”则强调在日常生产中持续监控工艺性能，确保其始终处于受控状态。

然而，该企业仅将工艺验证理解为“完成三批验证即合规”，忽视了各阶段之间的衔接与动态管理。例如，在工艺设计阶段，未对压片压力、混合时间等关键参数进行风险评估，导致验证方案缺乏科学依据；在工艺确认阶段，虽然完成了三批生产，但样品检测项目不完整，未涵盖稳定性关键指标；而在进入常规生产后，企业未建立趋势分析机制，对设备老化、原料供应商变更等潜在影响因素缺乏敏感性，最终导致工艺漂移未被及时发现。

更为严重的是，当质量部门发现溶出度异常趋势时，未能启动偏差调查与再验证程序，而是通过调整检验方法“掩盖”问题，这种行为不仅违反了GMP的基本原则，也暴露出企业质量文化薄弱、验证管理体系形同虚设的深层次问题。检查组据此判定其不符合GMP第138条关于“应当证明厂房、设施、设备和工艺的持续适用性”的规定，最终给予“不予通过”的结论，并责令限期整改。

此案例反映出当前部分药企在工艺验证管理中的普遍误区：重形式轻实质、重前期轻后期、重执行轻维护。许多企业将工艺验证视为一次性任务，而非贯穿产品生命周期的系统工程。一旦通过认证，便放松对工艺稳定性的监控，忽视持续改进的重要性。此外，跨部门协作不畅、验证团队专业能力不足、信息化系统支持缺失等问题也加剧了验证工作的碎片化和低效化。

为避免类似风险，企业应从以下几个方面加强管理：首先，建立健全基于风险的验证主计划（VMP），明确各阶段验证目标、责任分工和时间节点，确保工艺验证的系统性和前瞻性。其次，强化工艺设计阶段的科学基础，充分利用质量源于设计（QbD）理念，通过实验设计（DoE）等工具识别关键参数并建立设计空间。再次，落实持续工艺确认机制，定期收集生产、检验、偏差等数据，开展统计过程控制（SPC）分析，及时预警工艺变异。最后，加强人员培训与质量文化建设，提升全员对工艺验证重要性的认识，杜绝“走过场”式操作。

总之，工艺验证不是一纸报告，而是一套动态、闭环的质量保障体系。只有真正理解其阶段性特征，做到前期科学设计、中期严格确认、后期持续监控，才能有效防范GMP认证中的系统性风险，确保药品质量安全可靠。对于制药企业而言，这不仅是合规要求，更是对患者负责的根本体现。