在制药行业，洁净室环境是确保药品质量与安全的核心环节之一。根据《药品生产质量管理规范》（GMP）的要求，洁净区必须维持特定的空气洁净度、温湿度、压差、微生物水平等关键参数，以防止污染和交叉污染。然而，在某次飞行检查中，某口服固体制剂生产企业因洁净室环境控制不符合GMP要求被责令限期整改。本文将详细回顾该企业的整改过程，分析问题根源，并总结经验教训。

该企业主要生产片剂和胶囊剂，其洁净区包括D级和C级区域。检查发现，C级洁净区的悬浮粒子数连续多日超标，动态监测结果显示≥0.5μm粒子浓度超出限度标准；同时，沉降菌检测结果也多次高于GMP规定的警戒限。此外，压差梯度不稳定，部分功能间存在倒灌风险，HVAC系统运行记录不完整，缺乏定期维护和高效过滤器检漏记录。这些问题严重违反了GMP附录1关于无菌药品及非无菌药品生产环境控制的相关规定。

针对上述问题，企业立即成立专项整改小组，由质量负责人牵头，联合工程部、生产部和质量控制部共同制定整改方案。首先，对HVAC系统进行全面排查。经检测发现，部分高效过滤器（HEPA）存在老化破损现象，且初效和中效过滤器未按计划更换，导致送风效率下降，气流组织紊乱。整改小组随即更换全部失效过滤器，并委托第三方机构进行风量平衡测试和高效过滤器完整性测试（DOP检漏），确保送风系统符合设计要求。

其次，强化环境监测体系。企业修订了《洁净区环境监测规程》，明确监测频次、采样点布设原则和超标处理流程。增加在线粒子监测系统，实现对关键操作区域的实时监控，并设置自动报警功能。同时，引入培养基模拟灌装试验中的环境监控理念，对沉降菌、浮游菌和表面微生物实施更严格的取样策略，确保数据代表性。所有监测数据均录入电子化质量管理系统，实现可追溯、可审计。

在人员管理方面，暴露出操作人员进入洁净区时更衣程序不规范的问题。部分员工未严格执行手消毒、风淋和二次更衣流程，增加了人为污染风险。为此，企业组织全员GMP培训，重点讲解洁净行为规范和污染控制原理，并开展实操考核。同时，在更衣室加装监控摄像头，由QA人员定期抽查录像，对违规行为进行通报和再培训。

为确保压差系统的稳定性，整改小组优化了各功能间的压差梯度设计，重新校准压差计，并在关键通道安装压差实时显示装置。对于易受外界干扰的称量间和包装间，增设缓冲气锁和连锁控制系统，防止门体同时开启造成压差失衡。此外，建立HVAC系统预防性维护计划（PM），明确各级过滤器更换周期、风机润滑保养时间和控制系统校验频率，并由专人负责执行与记录。

经过为期两个月的全面整改，企业完成所有纠正与预防措施（CAPA），并邀请第三方检测机构进行全性能验证。结果显示，C级洁净区的悬浮粒子、微生物水平、换气次数、自净时间等指标均符合ISO 14644-1和GMP附录1要求。压差梯度稳定在合理范围，气流流向正确，未再出现倒灌现象。整改报告及相关验证文件提交至药监部门，经现场复查后通过验收。

此次整改不仅解决了表面的技术问题，更暴露出企业在质量管理体系上的深层次短板。例如，变更控制流程不完善，HVAC系统重大维修未履行正式变更程序；偏差管理滞后，环境监测超标未及时启动调查；质量文化薄弱，部分员工对GMP理解停留在“应付检查”层面。因此，企业后续推动质量文化建设，推行“质量第一”的管理理念，将环境控制纳入KPI考核，建立跨部门协作机制。

综上所述，洁净室环境失控是制药企业常见的系统性风险，其整改需从技术、管理和人员三方面协同推进。只有建立科学的预防机制、完善的监测体系和持续改进的文化，才能真正实现GMP合规，保障药品质量安全。该案例也为同行业提供了宝贵经验：环境控制不是阶段性任务，而是贯穿于日常运营的持续责任。