在当前药品研发与生产分工日益细化的背景下，委托生产（Contract Manufacturing, CMO）模式已成为制药企业优化资源配置、提升运营效率的重要手段。然而，随着生产链条的延伸，如何在委托生产中明确各方的GMP（药品生产质量管理规范）责任，确保药品质量与合规性，成为监管机构和企业共同关注的核心问题。近年来，国内外多个认证案例表明，清晰的责任划分机制是保障委托生产合规运行的关键。

根据《药品管理法》及《药品生产监督管理办法》相关规定，药品上市许可持有人（MAH）对药品全生命周期的质量安全负主体责任，即使生产环节委托给第三方企业，其质量责任不可转移。受托方则需依据GMP要求组织生产，并接受委托方的监督与审核。因此，在实际操作中，双方必须通过合同约定、质量协议和技术文件等方式，明确各自在物料管理、工艺控制、验证活动、偏差处理、变更控制、自检与审计等关键环节中的职责边界。

以某国内生物制药企业委托境外CMO生产单抗药物并通过中国NMPA认证的案例为例，该企业在申报过程中面临的主要挑战是如何证明其虽未直接参与生产，但仍能有效履行质量管控责任。为此，企业建立了完整的委托生产质量管理体系，包括派驻质量授权人（QP）常驻受托工厂、定期开展远程或现场审计、建立双向信息通报机制、共享电子批记录系统等措施。同时，双方签署的质量协议详细规定了原辅料采购标准、生产工艺参数、中间体检测频率、放行程序及不良反应报告流程。最终，NMPA在检查中认可了该模式下MAH对产品质量的持续掌控能力，批准其上市申请。

另一个值得关注的案例是欧盟EDQM对某原料药委托生产的CEP认证审查。在此案中，欧洲药典委员会发现受托生产企业虽具备GMP证书，但其质量体系未能体现与委托方的有效协同，特别是在变更控制方面存在责任模糊——例如工艺参数调整由谁发起、评估和批准未作明确规定。这导致监管部门质疑产品质量的一致性和可追溯性，最终暂缓认证。经整改后，双方重新修订质量协议，明确所有影响产品质量的变更必须由委托方书面批准，受托方仅负责执行并提供数据支持。这一调整使责任链条清晰化，顺利通过后续审查。

上述案例反映出一个共性问题：GMP责任不能仅依赖口头承诺或笼统条款，而必须通过制度化、文档化的形式予以固化。具体而言，有效的责任划分应涵盖以下几个层面：

第一，组织架构与人员职责明确。委托方应指定专职的质量负责人和技术团队对接受托方，确保沟通高效；受托方也应设立对应接口岗位，形成双向联络机制。

第二，质量协议内容详尽且具可操作性。协议不仅应列出各项活动的责任归属，还应规定争议解决机制、数据所有权、知识产权保护以及违约追责条款。

第三，技术转移过程完整可控。从工艺开发到放大生产，所有关键参数、验证方案和标准操作规程（SOP）均需经过充分确认，并由双方共同签字归档。

第四，持续监督与动态评估。委托方应制定年度审计计划，结合飞行检查、数据核查和客户投诉分析，及时识别潜在风险。

第五，监管应对协同一致。一旦发生产品召回、重大偏差或官方检查缺陷，双方应按照预案迅速响应，避免推诿延误。

值得注意的是，随着ICH Q7、Q10等国际指南的推广实施，全球监管趋同趋势日益明显。无论是中国的NMPA、美国的FDA还是欧盟的EMA，均强调“质量源于设计”和“全过程质量责任”的理念。这意味着，在委托生产模式下，任何一方都不能以“非实际操作者”为由规避GMP义务。

综上所述，委托生产并不意味着责任的稀释，而是对质量管理体系提出了更高要求。成功的GMP责任划分不仅依赖于严谨的合同设计和制度建设，更需要双方建立互信合作的文化基础。未来，随着MAH制度的全面落地和跨境合作的深化，构建科学、透明、可追溯的责任机制将成为行业可持续发展的核心支撑。企业唯有主动适应监管逻辑，强化全流程管控能力，方能在复杂多变的产业环境中稳健前行。