在制药行业，药品生产质量管理规范（GMP）是确保药品质量、安全性和有效性的基本准则。文件管理作为GMP体系中的核心组成部分，贯穿于研发、生产、检验、放行和销售的全过程。然而，在实际运行中，部分企业由于对文件管理重视不足或管理体系不健全，导致文件管理系统不符合GMP要求，进而引发严重合规风险。本文将通过一个典型案例，深入分析文件管理缺陷带来的问题及其改进措施。

某国内制药企业在接受国家药品监督管理局飞行检查时，被发现其文件管理系统存在多项严重不符合项。检查组在查阅质量标准、批生产记录及变更控制文件时，发现多个批次的产品批记录缺失关键操作步骤的签字确认，且部分记录为事后补签，无法真实反映生产过程。此外，企业的电子文档系统未设置权限分级，普通操作人员可随意修改受控文件，且系统日志功能未启用，无法追溯修改行为。更严重的是，部分已废止的操作规程仍在现场使用，而现行版本却未及时下发至相关岗位。这些现象暴露出该企业在文件管理方面存在系统性漏洞。

首先，从GMP的基本原则来看，文件管理必须确保“可追溯性、真实性、完整性和一致性”。上述案例中，批记录缺乏原始签名、存在补签行为，直接违反了《药品生产质量管理规范》中关于“所有记录应当时填写、内容真实、字迹清晰、不易擦除”的规定。签名不仅是责任归属的体现，更是操作执行的证据。若记录可以随意更改或补签，将导致生产过程失去可追溯性，一旦发生质量问题，难以查明原因，甚至可能影响产品召回的及时性与准确性。

其次，电子文件管理系统的权限失控和日志缺失，反映出企业在信息化管理方面的薄弱。现代制药企业普遍采用电子系统进行文件管理，但若缺乏严格的访问控制机制和审计追踪功能，则电子化反而成为风险放大器。根据GMP附录《计算机化系统》的要求，关键系统必须具备用户权限管理、操作日志记录和数据不可篡改等特性。而该企业未启用系统日志，意味着任何文件的修改都无法被追踪，严重削弱了数据完整性（Data Integrity）的保障能力。国际监管机构如FDA多次强调“ALCOA+”原则（可归属性、清晰性、同步性、原始性、准确性及完整性、一致性、持久性），该案例明显违背了这些基本原则。

再者，文件版本控制失效是另一个突出问题。现场使用作废文件的现象说明企业未建立有效的文件分发与回收机制。GMP明确要求所有受控文件必须由质量管理部门统一发放，并确保旧版文件及时收回或标记作废。否则，操作人员可能依据错误规程进行作业，造成工艺偏差甚至产品质量事故。例如，在某一无菌制剂生产过程中，若操作人员依据过期的洁净区消毒程序执行清洁，可能导致微生物污染风险上升，直接影响患者安全。

针对上述问题，企业应从体系层面进行整改。第一，应建立健全的文件管理制度，明确文件的起草、审核、批准、分发、修订和废止流程，确保每个环节均有责任人和时间节点。第二，强化电子系统的合规性建设，启用权限分级和审计追踪功能，定期进行系统验证，确保其符合21 CFR Part 11或EU GMP Annex 11的相关要求。第三，加强员工培训，提升全员对文件管理重要性的认识，杜绝“重生产、轻记录”的错误观念。第四，引入定期的内部审计机制，主动识别文件管理中的潜在缺陷，实现持续改进。

综上所述，文件管理不仅是GMP合规的基础，更是企业质量文化的体现。任何一个看似微小的文件管理疏漏，都可能演变为重大质量事件的导火索。制药企业必须以严谨的态度对待每一份文件，将其视为产品质量的“生命线”，唯有如此，才能真正实现从合规到卓越的质量管理水平跨越。